北京大學(xué)李志宏教授課題組《JCR》：基于醫(yī)用膠帶的無(wú)襯底可溶倒鉤微針

更新時(shí)間：2024-04-19

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近年來(lái)，用于藥物遞送的微針陣列由于微創(chuàng)、無(wú)血和低疼痛感等特點(diǎn)得以應(yīng)用和推廣，此外由于活體皮下組織中具有特別的藥代動(dòng)力學(xué)和免疫特點(diǎn)，皮下組織的藥物遞送技術(shù)具有很好的前景。微針陣列的藥物遞送方式是通過(guò)將微針陣列刺入到皮下組織，隨后釋放藥物以達(dá)到治療效果。

可溶微針陣列在微針陣列的研究領(lǐng)域中一直備受關(guān)注，其藥物遞送原理是當(dāng)可溶微針陣列刺入皮下組織后，組織液會(huì)通過(guò)將微針陣列溶解來(lái)釋放包裹在其中的藥物。其制備工藝多以傳統(tǒng)翻模工藝為主，但容易存在微針尖附著性不佳、襯底剛性和襯底載藥等問(wèn)題，導(dǎo)致藥物遞送的效率較差。鑒于翻模工藝具有低成本和批量化生產(chǎn)的特點(diǎn)，該團(tuán)隊(duì)通過(guò)使用摩方精密面投影微立體光刻（PμSL）技術(shù)(microArch® S240，精度：10 μm)制備出3D打印主模具，隨后使用Ecoflex制備出負(fù)模具，通過(guò)優(yōu)化操作流程，最終制備出基于醫(yī)用膠帶的可溶倒鉤微針陣列。通過(guò)比較不同倒鉤結(jié)構(gòu)的粘附力，最終選取了合適的倒鉤結(jié)構(gòu)用于活體實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明了帶有倒鉤結(jié)構(gòu)的微針陣列在藥物遞送時(shí)具有更深的刺入深度和更高的藥物遞送效率。

相關(guān)研究成果以“Substrate-free dissolving microneedles with barbed shape to increase adhesion and drug-delivery efficiency to skin"為題發(fā)表在國(guó)際著名期刊《Journal of Controlled Release》上（SCI一區(qū)，Top期刊，IF=10.8）。北京大學(xué)博士研究生任英杰為第一作者，北京大學(xué)李志宏教授為通信作者。該工作得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金和國(guó)家博士后科學(xué)基金的支持。

首先展示了工藝流程圖（圖1（a））和所制備的器件成品圖（圖1（b）），通過(guò)不同直徑玻璃棒（圖1（c））、皮膚表面（圖1（d））和前后彎曲角度（圖1（e）），證明了可溶倒鉤微針陣列的制備結(jié)果較好，分立的微針尖并未影響醫(yī)用膠帶的柔性，仍然展現(xiàn)出較好的柔性和藥物遞送的潛力。

圖1. 工藝流程圖和器件成品圖。（a）基于3D打印和優(yōu)化翻模工藝。（b）無(wú)倒鉤（對(duì)照組）可溶微針和倒鉤2可溶微針的SEM表征圖。（c）不同直徑玻璃棒的纏繞圖。（d）人體手臂（平整表面）和小拇指（幾乎最彎曲表面）的貼合圖。（e）前后分別彎曲90°和180°。

隨后進(jìn)行了不同倒鉤數(shù)量的微針陣列的粘附力測(cè)試，選取即將固化的Ecoflex做為模擬皮膚，在刺入后以恒定速度拉出，記錄拉力-位移的曲線關(guān)系，并分析最大拉力，倒鉤2可溶微針陣列由于粘附力和維持位移略大而被選作實(shí)驗(yàn)組，無(wú)倒鉤可溶微針陣列被選作對(duì)照組（圖2（a））。通過(guò)比較活體小鼠和離體豬皮的刺入可看出，活體小鼠的刺入深度更深，離體豬皮由于是一塊死組織，二者的刺入深度相仿（圖2（b））。通過(guò)Franz擴(kuò)散池驗(yàn)證了倒鉤結(jié)構(gòu)的刺入深度較深，有望以較小的載藥量實(shí)現(xiàn)無(wú)倒鉤可溶微針陣列的治療效果（圖2（c））。同時(shí)對(duì)原始藥物溶液和微針陣列的藥物含量進(jìn)行了表征，發(fā)現(xiàn)二者有著較好的線性度（圖2（d））。藥物遞送后，倒鉤2可溶微針陣列的剩余量更少，證明其刺入較深且藥物遞送量較大（圖2（e））。

圖2. 可溶微針陣列的表征。（a）不同倒鉤結(jié)構(gòu)的設(shè)置和拉力-位移測(cè)試。（b）活體小鼠和離體豬皮的刺入情況表征。（c）Franz擴(kuò)散池測(cè)試。（d）原始藥物溶液和微針陣列載藥量的對(duì)比情況。（d）無(wú)倒鉤可溶微針陣列和倒鉤2可溶微針陣列在藥物遞送后的剩余量對(duì)比。

選用小鼠背部銀屑病的誘導(dǎo)和原位治療來(lái)證明倒鉤2可溶微針陣列和無(wú)倒鉤可溶微針陣列的藥物遞送效率，通過(guò)觀察小鼠背部的日常直觀變化（圖3（a））、雙層皮厚變化（圖3（d））和體重變化（圖3（e）），可看出倒鉤2可溶微針陣列僅需無(wú)倒鉤可溶微針陣列的一半載藥量即可達(dá)到相似的療效。通過(guò)經(jīng)皮失水率的測(cè)試（TEWL），可看出兩種微針陣列在小鼠背部的針孔在20-40分鐘內(nèi)閉合（圖3（b，c）），證明了其較好的安全性。

圖3. 活體實(shí)驗(yàn)的日常標(biāo)準(zhǔn)。（a）主要組別的皮膚日長(zhǎng)變化。（b）小鼠背部針孔的直觀恢復(fù)情況。（c）針孔表面的經(jīng)皮失水率變化。（d）雙層皮厚變化。（e）t體重變化。

小鼠處死后，通過(guò)皮膚取材、內(nèi)臟取材來(lái)定性和定量分析最終的治療效果，可看出治療組的表皮厚度（圖3（a，b））、肥大細(xì)胞數(shù)量（圖3（a，c））、脾指數(shù)（圖3（d））和PASI（用于定量評(píng)估小鼠背部的直觀情況）評(píng)分（圖3（e））均有著較好的結(jié)果。

圖4. 小鼠取材結(jié)果分析。（a）取材后的直觀表征圖。（b）表皮厚度結(jié)果。（c）肥大細(xì)胞數(shù)量。（d）脾指數(shù)和（e）PASI評(píng)分。

結(jié)論：該團(tuán)隊(duì)通過(guò)優(yōu)化翻模工藝流程和選材，制備基于醫(yī)用膠帶的無(wú)襯底可溶倒鉤微針陣列，通過(guò)附著力測(cè)試選取合適結(jié)構(gòu)進(jìn)行活體實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，證明倒鉤結(jié)構(gòu)相較于傳統(tǒng)bullet頭結(jié)構(gòu)有更深刺入深度和更高遞送效率。